論文(専門)

皮膚に存在するシュワン細胞が侵害刺激を直接受容する

皮膚に存在するシュワン細胞が侵害刺激を直接受容する

Specialized cutaneous Schwann cells initiate pain sensation

Science 365, 695-699 (2019)

Introduction

生きていくためには外界の有害な刺激を感知して、反応を行わなければならない。皮膚における有害な刺激は、感覚神経終末により知覚されるというのが定説である。これを担う侵害受容神経は非ミエリン化神経であり、非ミエリンシュワン細胞と相互作用している。これまで神経終末近傍に存在するシュワン細胞が痛みの感知に関与しているのかは不明であった。本論文では、初めてシュワン細胞自身が直接機械刺激を感知し痛み反応を引き起こすことが示された。

Highlight

・皮膚においてシュワン細胞の細胞体は表皮と真皮の境界の真皮側に存在している

・このシュワン細胞は表皮に突起を放射状に伸ばしており、表層に存在する神経終末とコンタクトしていたが被覆はしていない

・これらの特徴を持つシュワン細胞はSOX10陽性である

・SOX10陽性シュワン細胞の活性化のみでマウスの痛み反応を惹起することができる

・SOX10陽性シュワン細胞は機械刺激に応答して活性化する

Fig1.

シュワン細胞に蛍光タンパク質を発現させたレポーターマウスを用いて皮膚のシュワン細胞を観察すると、シュワン細胞の細胞体は表皮と真皮の境界の真皮側に存在していた。このシュワン細胞は表皮に突起を放射状に伸ばし、この突起は神経線維近傍に位置していた。さらに電顕でシュワン細胞と神経線維の相互作用様式を調べると、真皮では多くの神経線維がシュワン細胞に覆われているのに対し、表皮のより表層近くにおいては、神経線維はシュワン細胞突起には覆われず、接触していることが明らかとなった。

Fig2.

SOX10-CreとSOX2-Creマウスを用いてシュワン細胞をラベルすると、SOX10陽性シュワン細胞はマイスナー小体、lanceolate ending、皮膚の神経終末に存在するシュワン細胞であった。一方でSOX2陽性シュワン細胞はメルケル盤で見られた。このようにSOX10とSOX2陽性シュワン細胞は異なるポピュレーションであることが分かり、侵害受容に関与するシュワン細胞はSOX10陽性シュワン細胞であることが示唆された。

そこで、オプトジェネティクスを用いシュワン細胞の活性化が痛みを引き起こすのかを調べた。SOX10-ChR2マウスを作出し、足の裏から光をあてることでシュワン細胞を活性化させることで痛み反応が起き、さらにこの時、周囲の神経線維が活性化されていることを電気生理学的手法により明らかにした。一方でSOX2-ChR2マウスでは光を当てたときに痛み反応は生じなかった。

memo

マイスナー小体:機械受容器の4割を占める。皮膚の表面近い真皮に存在する。受容野が狭く、順応が早い。

Lanceolate endings(槍形終末):毛根周囲を取り巻く

メルケル盤:機械受容器の一種。表皮の最深部にある。受容野は狭いが順応が遅い。

Fig3.

ChR2を使い閾値以下の光刺激で足の裏のシュワン細胞を活性化させ、これに加えて機械刺激、熱刺激、冷刺激を与えたときの反応の違いを調べた。すると閾値以下の光刺激を与えることで、いずれの刺激を与えたときにも痛み反応が亢進した。また今度は逆に、SOX10-ArchTマウスを用いてシュワン細胞の活性を抑えたときのそれぞれの刺激に対する痛み反応を調べた。興味深いことに、熱と冷刺激に対する応答には影響を与えず、唯一機械刺激に対する痛み反応を抑えるという結果が得られた。

Fig4.

SOX10陽性シュワン細胞を単離し、in vitroで機械刺激を与えたときのシュワン細胞の活性化の程度をパッチクランプにより調べた。その結果、機械刺激を与えることによりシュワン細胞の脱分極が観察され、シュワン細胞自身が機械刺激を感知し活性化することが示された。

Comment

シュワン細胞が侵害刺激受容のきっかけになるという発見が示されており、非常に興味深かった。論文中ではSOX10とSOX2で区別したポピュレーションのシュワン細胞がそれぞれ異なる領域に存在するということで、各シュワン細胞ポピュレーションがどこまでの役割を担っているのかが気になるところだ。また、今回同定されたシュワン細胞の活性化は機械刺激、熱刺激、冷刺激の全てを促進するのに対し、このシュワン細胞を抑制した時にはこのうち機械刺激のみが抑制された点も非常に気になる点である。実際にin vivoにおいてシュワン細胞と神経終末がどのようにコミュニケーションをとって侵害刺激を感知するのか、今後もまだ明らかにしなければならないことが多く、発展が期待される。

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